原料药作为药品制剂的核心活性成分，其纯度、无菌性与稳定性直接关系到最终药品的安全性和疗效。过滤技术作为原料药生产过程中的关键单元操作，贯穿于发酵液澄清、中间体纯化、成品精制等多个环节。本文系统梳理了原料药过滤的基本方式、膜材料选择、典型工艺流程及先进设备应用，结合最新专利与设备发展动态，全面阐述过滤技术在保障原料药质量、提升生产效率方面的核心作用。

一、原料药过滤的基本方式与分级体系

原料药的过滤通常分为三个层级：粗滤、预滤和精滤，各阶段协同作用，确保最终滤液的澄明度与纯净度。

1. 粗滤

○ 目的：去除发酵液或反应液中的大颗粒杂质，如细胞碎片、菌体、沉淀物等。

○ 常用设备：烧结棒过滤器，材料包括聚乙烯、聚丙烯、镍合金或钛合金。

○ 孔径范围：5–140 μm，常用20–30 μm。

○ 推荐材料：钛棒因耐腐蚀、寿命长、不易脱落颗粒，被广泛应用于制药行业。

2. 预滤

○ 作用：保护后续精滤芯不被堵塞，延长其使用寿命。

○ 操作要点：每级过滤后应将滤液返回脱色罐，检查澄明度合格后再进入下一级，尤其粗滤阶段更需严格控制。

3. 精滤

○ 目标：实现高精度分离，满足无菌或高纯度要求。

○ 滤芯规格：

■ 非无菌产品：可选用1–5 μm、0.65–0.8 μm；

■ 无菌原料药：必须采用0.22 μm或0.1 μm的除菌级滤芯。

○ 功能延伸：

■ 0.45 μm、0.65 μm滤膜可用于减轻微生物负荷，作为除菌前的预处理；

■ 0.1 μm与0.22 μm滤膜兼具除微粒与除菌双重功能。

二、滤膜材料的分类与适用场景

根据被过滤流体的性质，滤膜材料可分为三类，需合理选型以避免“滥用”。

类型 材料示例 适用对象

亲水性膜 再生纤维素、混合纤维素脂、尼龙、聚醚砜（PES） 水溶液、缓冲液、蛋白质溶液等极性液体

疏水性膜 聚四氟乙烯（PTFE）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚碳酸酯 有机溶剂、酸碱溶液、气体过滤

双性膜 聚砜（PS）、聚丙烯（PP） 多类流体通用，适应性强

注意：除菌过滤必须使用经过验证的亲水性或疏水性0.22 μm除菌级滤膜，并配合完整性测试确保无菌保障。

三、过滤技术在原料药制备中的关键应用

1. 发酵液的澄清

在抗生素、疫苗、重组蛋白等生物制品的生产中，微生物发酵后需对发酵液进行固液分离：

● 微滤（MF）：去除细胞、菌体等大颗粒；

● 超滤（UF）：进一步截留核酸、杂蛋白等小分子杂质；

● 优势：常温操作，不破坏生物活性，实现高效澄清。

2. 蛋白质的纯化

通过纳滤（NF）与超滤技术，可实现蛋白质的浓缩、脱盐与分级分离：

● 纳滤：去除小分子杂质、内毒素，保留目标蛋白；

● 亲和过滤/离子交换过滤：结合特异性配体，实现高选择性纯化。

3. 中间体与成品的精制

● 中间体纯化：采用超滤、纳滤去除反应副产物、催化剂残留；

● 成品精制：

○ 除菌过滤：使用0.22 μm滤芯，在无菌环境下完成，确保终产品无菌；

○ 去除热原：通过纳滤或反渗透（RO）去除内毒素，防止临床发热反应。

4. 溶媒过滤

对丙酮、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂进行过滤，去除颗粒与微生物，确保反应体系纯净，防止交叉污染。

原料药过滤不仅是物理分离手段，更是保障药品安全与疗效的关键屏障。随着膜材料科学、设备工程与自动化控制的不断进步，过滤技术正朝着更高效率、更强兼容性、更优无菌保障的方向演进。在新版GMP与国际注册要求日益严格的背景下，科学设计过滤工艺、合理选型设备与耗材，将成为制药企业核心竞争力的重要体现。